前言：该例患者既往有脑梗死基础疾病，辗转呼吸科、神经内科及ICU，此次肺部感染加重，住院期间痰液检出泛耐药铜绿+鲍曼，在MIC＞16mg/L情况下，通过联合用药获得了临床上的症状缓解，但是碳青霉烯类药物与丙戊酸钠的冲突，让医生和临床药师面临着两难境遇。
一、病史简介
患者男，67岁，贵州省岑巩县人，于3月11日入我院神经内科。
主诉：右侧肢体及右颜面部反复抽搐20+h。20小时前无明显诱因出现右侧肢体及右侧颜面部抽搐，双眼向右凝视，持续约5分钟后可缓解，伴咳嗽、咳痰，咳大量白色黏痰，18小时前无明显诱因抽搐频次较前增多，发作性质同前，持续约30秒后缓解，间隔约2-3分钟发作一次，期间患者神志未恢复正常，伴小便失禁。
现病史：
10+年前出现癫痫，10+年来病情反复。年2月10日，因“意识障碍20+天”入我院，先后在呼吸内科、中医科治疗，入院肺部CT示右肺上叶后段及下页后基底段空洞病变，考虑：①肺脓肿？②支气管肺癌？③肺结核？④慢性支气管炎、肺气肿并右上肺及双下肺炎性感染。传染病原会诊排除结核，诊断社区获得性肺炎、癫痫持续状态等，予以莫西沙星0.4g+头孢哌酮/舒巴坦1.5gq8h抗感染，丙戊酸钠控制癫痫等对症支持治疗。住院期间痰液检出耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP），考虑定植菌。治疗19天后偶有咳黄色痰，并痰中带血，神志清楚，无抽搐、发热等，家属签字出院。出院后嘱咐口服丙戊酸钠片0.25gtid。否认高血压、糖尿病、慢性肾病等慢性病。二、入院检查、诊断及治疗入院后头+胸部CT示：1.脑萎缩2.双侧侧脑室旁及双侧半卵圆中心多发低密度灶，考虑缺血灶3.慢性支气管炎、肺气肿及双肺感染。1、症状性癫痫复杂部分性发作-持续状态；2、肺部感染。3/11-3/13（神经内科治疗）入院后患者呈持续抽搐状态，予以泵入丙戊酸钠、肌注地西泮、肌注苯巴比妥治疗后好转并进入昏迷状态，出现低血压，最低达70/40mmHg，积极予以头孢噻肟3gbidivgtt抗感染、多巴胺维持血压等对症治疗。3月13日，PCT1.05ng/ml。3/13-3/22（ICU治疗）患者时有咳嗽、咳痰，痰多不易咳出，伴低热，呈深昏迷，血压需要血管活性药物维持，无气道保护力，转入我院综合ICU治疗。1、休克原因：脓毒症休克？低容量休克？2、意识障碍原因：脑血管意外？3、症状性癫痫复杂部分性发作-持续状4、双肺肺炎5、右肺病变性质待查。随即予以气管插管有创呼吸机辅助呼吸，中心静脉置管等操作，予以哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8hivgtt抗感染，丙戊酸钠控制癫痫、生命支持及其他对症治疗。
3/16，痰液检出耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB），TB-IGRA阳性，传染病院会诊后不考虑肺结核。
3/18，患者无低热，实验室检查示中度贫血、低蛋白血症、凝血功能障碍（PT15.6s，APTT59.3s），予以肌注维生素K1注射液10mg及其他对症治疗。
3/19，痰液检出耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA），以及CRAB。
3/20，患者神志清楚，痰多，时有咳嗽，无发热，抽搐等，顺利拔除气管插管。
3/22，患者无抽搐、发热，可自主呼吸，随即转入神经内科病房，予以丙戊酸钠缓释片0.5gq12h、左乙拉西坦片0.5gq12h控制癫痫，溴己新+乙酰半胱氨酸祛痰，哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h抗感染等治疗。
3/23，因咳嗽、咳痰，痰多不易咳出，肺部可闻及痰鸣音、明显湿性啰音，痰液检出CRPA、CRAB邀请临床药师会诊，制定下一步抗感染方案。
临床药师会诊意见：
1、患者病情获悉：老年男性，目前诊断1.症状性癫痫复杂部分性发作一持续状态；2.低血容量休克；3.双肺肺炎等，有多次住院史，曾入住ICU，行气管插管、中心静脉置管，此次住院痰液检出耐碳氢霉烯类铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌，目前患者痰液多、肺部明显湿性啰音，但无发热、畏寒等症状。21-03-22WBC7.03×10^9/L，N%62.7%，CRP74.40mg/ml，较前有所下降，降钙素原未查，肝肾功能等生化指标未见异常。
2、查房见患者呈睡眠状态，可闻及明显痰鸣音，家属诉其平时不能对话，其他一般情况可，考虑目前感染病灶为肺部，无血流感染，针对泛耐药铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌，建议予以大剂量头孢哌酮/舒巴坦4.5g+NSmlivgttT≥2h(稀释最高浓度为mg/ml)，联合克拉霉素0.25gpoqd。肌注一次维生素K1注射液10mg，预防凝血因子缺乏。
3、若患者情况无明显好转，联合美罗培南1g+NSmlivgttq8hT=4h。
医生采纳。
3/23-3/30（神经内科治疗）
3/24、3/24患者出现持续低热，Tmax39.3℃，伴咳嗽、咳痰且不易咳出，自行拔除胃管。3月24日，实验室检查示：感染标志物：PCT0.15ng/ml、ESRmm/H、CRP54.44mg/L。予以美罗培南1g+NSmlivgtt25ml/hq8h。3/26，痰液再次检出耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA），未检出CRAB。3/28，患者连续4天无发热，咳嗽、咳痰情况较前明显缓解，肺部仍可闻及湿性啰音。痰液检出CRAB、CRPA。3/29，凌晨、下午出现发作性右侧颜面部反复抽搐，予以持续泵入丙戊酸钠、肌注苯巴比妥后平稳。无发热，咳嗽、咳痰情况同前。3/30，无发热，时有咳嗽、咳痰，饮食、睡眠一般。因抽搐发作，邀请临床药师会诊治疗方案。患者病情获悉：自3月25日使用头孢哌酮舒巴坦4.5g+美罗培南1g治疗后，患者体温正常超过4日，实验室检查示21-03-29CRP15.81mg/L，PCT0.ng/ml，21-03-30WBC7.47×10^9/L,N%50.0%，其中降钙素原较峰值降幅81%（80%）)，考虑治疗有效。期间患者同时服用丙戊酸钠，目前出现癫痫小发作，考虑丙戊酸钠浓度过低导致，建议停止使用美罗培南，可继续使用头孢哌酮舒巴坦4.5gq8hivgtt+克拉霉素。医生采纳，并予以泵入丙戊酸钠，口服丙戊酸钠缓释片0.5gpobid，增加左乙拉西坦片剂量至0.75gbid，注射用苯巴比妥0.1gq8h。
3/31-4/5
患者未再出现癫痫发作，4月1日减少肌注苯巴比妥至0.1gq12h，逐渐调整丙戊酸钠剂量从mg/h至60mg/h，但患者精神、饮食情况逐渐变差，仍有咳嗽、咳脓痰，闻及痰鸣音、湿性啰音。
4/2，夜间患者出现低热，Tmax37.6℃。痰液再次检出CRAB、CRPA。丙戊酸钠血药浓度结果示19.9μg/mL。
4/3，日间高热，Tmax38.6℃，仍有浓痰，不易咳出，吸痰护理后呼吸情况稍好转，精神差，急查血钾回示2.9mmol/L，积极补钾治疗。再次邀请临床药师会诊。
1、患者目前再次发热，Tmax38.6℃，未复查感染标志物，考虑肺部细菌感染再次加重所致，因感染病情需要，建议再次给予碳青霉烯类药物抗感染，选择对丙戊酸钠血药浓度影响稍小的亚胺培南/西司他丁2.0g+NSmlivgttq8h每次输注3h。2、控制癫痫药品可以考虑与碳青霉烯类相互作用弱的卡马西平以及左乙拉西坦，停止继续使用苯巴比妥。医生权衡利弊后采纳予以亚胺培南/西司他丁。
4/4，患者体温降至正常，但仍咳嗽、咳痰，建议复查胸部CT平扫+增强了解患者目前肺部情况，家属拒绝并签字出院。出院带药：克拉霉素分散片0.25gpoqd。
三、讨论
1、该患者病史较长，既往90天内有ICU治疗史，有广谱抗菌药物暴露史，有机械辅助通气史、中心静脉置管史，以上均为多重耐药、泛耐药菌感染的高危因素。既往住院期间检出的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）考虑定植菌，此次住院期间检出耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA），入院后，肺部影像学示仍有严重感染病灶，考虑CRPA、CRAB为致病菌，综合ICU使用哌拉西林/他唑巴坦使用多日后，感染标志物呈下降趋势，但仍痰多、无法自主排痰，因此第一次会诊的治疗主要针对CRAB。CRAB的治疗原则是联合用药、大剂量、长疗程以及结合血清肌酐清除率、肝功能调整。首推的联合方案有舒巴坦制剂+米诺环素/多粘菌素/氨基糖苷类/碳青霉烯类，米诺环素在我院使用经验较少，而多粘菌素及氨基糖苷类不适宜治疗肺部感染。
2、舒巴坦具有独特的杀不动杆菌属细菌作用，其通过不可逆地结合不动杆菌PBP2，直接杀菌活性，有资料显示国外推荐剂量为6.0g/d，甚至8.0g/d，也有学者推荐必要时可9-12g/d。我院无单独的舒巴坦制剂，现有的头孢哌酮/舒巴坦比例为2：1，即1.5g/支中仅含有0.5g舒巴坦，考虑到患者病情较平稳、治疗费用以及头孢哌酮日剂量不宜超过8g，第一次给出了头孢哌酮/舒巴坦（2:1）4.5g/次q8h的方案。同时，考虑到铜绿假单胞菌易在气道形成生物膜造成反复感染，而大环内酯类药物可通过抑制铜绿假单胞菌自诱导物的产生，阻断铜绿假单胞菌群感效应，进而抑制生物被膜的形成及毒性因子的释放，因此建议联合予以小剂量克拉霉素口服。备选联合美罗培南。
2、但患者单用头孢哌酮舒巴坦并没有改善咳嗽、咳痰，还出现了发热，联合使用美罗培南后症状才得以缓解。联合用药控制感染症状后的第4天，患者出现了癫痫复发，考虑为丙戊酸钠血药浓度降低所致。碳青霉烯类药物导致丙戊酸钠血药浓度降低的作用机制尚未完全明确，有研究表明可能是碳青霉烯类药物对丙戊酸钠的药动学有影响，如吸收、代谢、排泄等，因为有学者发现碳青霉烯类药物能抑制丙戊酸钠经小肠上皮细胞基底膜侧的吸收，致其吸收减少；碳青霉烯类药物可增强丙戊酸钠在肝脏糖苷化，减少丙戊酸钠-葡萄糖醛酸转化成丙戊酸钠，从而引起血浆丙戊酸钠血药浓度降低;此外美罗培南也能抑制肝脏中丙戊酸钠的水解，增加丙戊酸钠的排泄而加快其肾脏清除过程。3、研究显示在使用美罗培南和亚胺培南后，丙戊酸钠血药浓度开始降低时间出现在(1.2±0.4)d(美罗培南)和(1.7±0.6)d(亚胺培南)，说明两者联用后即开始显现，而在第4天左右降至稳态低值。美罗培南与亚胺培南相比，致丙戊酸钠血药浓度下降更明显，美罗培南致平均下降(83.2±7.8)%，后者平均下降(71.7±5.3)%；即使停用药物后，丙戊酸钠的血药浓度恢复时间均需要较长时间，其中停用美罗培南平均需要(9.5±3.8)d恢复，停用亚胺培南平均需要(6.3±1.5)d恢复。联合用药期间即使通过调整丙戊酸钠的给药剂量(平均增加85.7%)，血药浓度虽有小幅增加(平均增加15.5%)，但也没有出现同比或大幅增加情况。该患者在使用丙戊酸钠泵入期间，多次肌注苯巴比妥，其为肝药酶诱导剂，能够增强细胞色素P活性，加速丙戊酸钠的代谢，使其清除率增加，加剧了血药浓度下降。4、通过这个案例，让笔者对碳青霉烯类与丙戊酸钠之间的药物相互作用有了更具体的认识。碳青霉烯类抗菌中，虽然亚胺培南总体而言，治疗G-b的能力稍差于美罗培南，但是在癫痫患者抗感染治疗中，其对丙戊酸钠的影响相对更小，必须使用时应选择它。苯巴比妥是酶诱导剂，需要避免联合丙戊酸钠，而卡马西平、拉莫三嗪对丙戊酸钠的影响相对较弱。参考资料：
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2、铜绿假单胞菌的群感效应及大环内酯类药物的临床治疗研究进展
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4、舒普深药品说明书
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7、闫佳佳,何秋毅.丙戊酸钠血药浓度监测结果与影响因素分析[C]//广东省药师周大会..
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