JMC年批准的新药合成方法

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时间：2021/11/12 13:35:01

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近日，AndrewC.Flick等人在JMC上发表了题为“SyntheticApproachestotheNewDrugsApprovedduring”的综述，介绍了年在全球各地首次批准的40个新化学实体（newchemicalentities,NCEs）的最有可能的规模化流程合成方法。此前，该团队已连续多年发表该系列文章。（下文提到的药物名称如无说明均为药物的通用名。）此前，本推文上篇已介绍了抗感染/抗生素药物、中枢神经系统（CNS）药物，涵盖了β-内酰胺类抗生素、喹诺酮类、抗菌增效剂等抗菌药；以及治疗或改善抑郁症、癫痫、失眠、偏头痛、镇静麻醉等CNS疾病药物。下篇主要介绍炎症/免疫和抗肿瘤药物等类型的药物及其作用机制与合成方法。——炎症/免疫药物——炎症是指具有血管系统的活体组织对生物、物理、化学等损伤因子刺激所产生的防御反应，其形成和发展与免疫系统密不可分。炎症一方面起着维持机体稳态的保护性效应；另一方面，如若反应过度，亦可损伤正常组织器官。近年来，随着对炎症作用的认识愈发全面而深入，炎症途径已被认为是许多慢性疾病与恶性肿瘤的发生和发展的关键通路，如诸多肿瘤的免疫逃逸机制就与PD-1/PD-L1检查点有关。年获批上市的两个炎症/免疫药物均为JAK/STAT通路机制。16、PeficitinibHydrobromide（氢溴酸比西替尼），为AstellasPharma公司研发的口服JAK抑制剂，经日本PMDA批准上市，用于治疗对常规治疗方案（甲氨蝶呤和其他抗关节炎药物）无效的类风湿性关节炎。Peficitinib对JAK激酶家族全部成员（JAK1、JAK、JAK3、TYK）均有一定的抑制活性，并对JAK3具有中等的选择性。Peficitinib通过抑制JAK激酶活性，抑制了细胞因子介导的关节炎性反应的信号传导，从而发挥抗类风湿性关节炎的作用。Scheme16.PeficitinibHydrobromide的合成路线合成方面也分为两部分：（1）首先以TIPSCl对4-氯-7-氮杂吲哚进行保护，经保护后相比于号位，5号位的碳在仲丁基锂催化下更易形成碳负离子，然后再与氯甲酸乙酯发生取代，最后在TABF作用下脱保护得到，在碱性条件下水解，盐酸中和，再与氢氧化铵形成酰胺。（）4-氨基金刚烷-1-醇18经Cbz保护、手性色谱拆分、Pd/C-氢气脱保护等步骤得到反式异构体，然后在TBA（三苄胺）催化下与偶联，最后与氢溴酸成盐得到PeficitinibHydrobromide。17、Upadacitinib（乌帕替尼），由AbbVie公司研发，用于治疗中度至重度的类风湿性关节炎。作用机制上，Upadacitinib选择性抑制JAK1依赖性并与类风湿性关节炎相关（如IL-6和IFN-γ）的细胞因子炎症通路，同时由于其对JAK1具有选择性，减少了JAK和JAK3相关脱靶不良反应。此外，与Tofacitinib和Baricitinib类似，Upadacitinib也具有潜在的静脉血栓风险，因此收到了FDA的黑框警告。Scheme17.Upadacitinib的合成路线之前的Upadacitinib合成方法会用到重氮甲烷等有害试剂，并且反应时间较长，而新路线避免了这些情况，如Scheme17所示。（1）首先是中间体的合成：二溴吡嗪原料在碱性条件下，经过渡金属催化与TMSA（三甲基硅基乙炔）环化形成4,7-二氮杂吲哚结构，经TsCl（对甲苯磺酰氯）保护，再与氨基甲酸乙酯经Buchwald?Hartwig反应[5]得到中间。（）其次是中间的合成：起始化合物19和在叔丁醇钠催化下经Michael加成[10]、Dieckmann缩合[1]得到，然后三氟甲磺酸酐活化羟基，与乙基硼酸经Suzuki反应[11]并在碱性条件下水解得到乙基吡咯酸结构。以（S）-Segohos为配体、二乙酸钌催化不对称氢化，得到Z型异构体，然后经CDI（二羰基咪唑）活化，碱性条件下与三甲基亚磺酰氯取代得到亚砜结构中间体。（3）Upadacitinib的合成：中间体在酸性条件下经LiBr处理生成α-溴酮的结构，在叔丁基锂条件下与中间体取代得到，在温和条件下环化并在碱性条件下下脱去Ts保护，得到中间体00；然后用Pd(OH)脱去Cbz保护并形成盐酸盐01，最后三氟乙胺经CDI活化，与01反应得到Upadacitinib的半水合物。——抗肿瘤药物——据WHO报道癌症或恶性肿瘤是目前世界第二大疾病，全球肿瘤发病及死亡人数双高，并且国内的肿瘤发病率也呈逐年攀升的趋势。抗肿瘤药物是制药领域最大的细分市场，药物种类繁多，是创新研发的焦点，尤其在上世纪末免疫疗法和靶向抗肿瘤疗法问世之后，抗肿瘤药物不断取得发展和突破。年全球批准上市的40个NCEs中抗肿瘤药物占据13个席位，占比达3.5%，且绝大多数均为靶向疗法药物。18、Alpelisib（阿培利司），为Novartis公司研发的一种口服生物可利用的选择性PI3K-α抑制剂，被FDA批准其与Fulvestrant联合应用于治疗PIK3CA突变的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体阴性（HER-）的晚期或转移性男性或绝经后女性的乳腺癌，其中PIK3CA突变是HR+/HER-乳腺癌中最常见的突变型。虽然男性乳腺癌是少见的恶性肿瘤类型，但诸如Alpelisib等药物也为罹患乳腺癌的男性患者提供了更多的治疗选择。Scheme18.Alpelisib的合成路线Novartis报道了一种可能适应规模化的线性合成路线。首先吡啶原料33在醋酸钠条件下与Ruppert试剂（三氟甲基三甲基硅烷，TMSCF3）反应，随后将三甲基硅基水解，得到叔醇结构34，然后在碱性条件下经MsCl活化为甲磺酸酯，随后经三甲基铝取代，转化为甲基结构，得到中间体35，随后与Weinreb酰胺[4]反应并经稀酸处理得到吡啶取代的丙酮结构37，然后与硫脲和NBS反应关环得到噻唑结构38，再经吡啶游离、与氯甲酸苯酯反应生成酰胺键、最后与L-脯氨酰胺进行胺酯交换得到Alpelisib。19、Darolutamide（达洛鲁胺），为Bayer和Orion公司共同研发（代号ODM-01）的第二代口服非甾体雄激素受体（AR）拮抗剂，经FDA批准用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌。AR为配体依赖性转录因子，其控制参与细胞生长和存活的各种基因的表达，而AR的异常激活则是前列腺癌的驱动因素。Darolutamide对AR具有较强的亲和力，并表现出较强的拮抗活性，还可抑制具有第一代AR拮抗剂抗性的AR变体。Scheme19.Darolutamide的合成路线Darolutamide的结构存在一对非对映异构体，为（S,R）-Darolutamide和（S,S）-Darolutamide，FDA批准上市的是（S,R）异构体，但两种非对映异构体可通过在体内代谢相互转化，并且代谢物酮与原药醇具有相似的药理活性。Orion报道的Darolutamide规模合成方法如下：THP保护的吡唑经丁基锂活化后用溴淬灭得到5-溴吡唑43，然后经Suzuki反应[11]与取代芳基偶联并在酸性条件下脱去THP保护得到46，随后与S构型氨基丙醇发生Mitsunobu反应[3]并用盐酸脱去N-Boc保护，碱调节pH萃取得到48，最后与羧酸49经T3P（丙基磷酸酐）介导缩合形成酰胺结构并还原羰基得到Darolutamide的非对映异构体。0、EnfortumabVedotin（恩诺单抗）。该药为AstellasPharma与SeattleGenetics共同开发的一种抗体偶联药物（antibody?drugconjugate,ADC），经FDA批准上市，用于治疗曾接受过PD-1/PD-L1治疗或铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。SeattleGenetics公司采用了专有连接技术，将微管破坏剂MonomethylauristatinE（MMAE）与人源抗Nectin-4单克隆抗体连接（药物/抗体偶联比DAR=3.8），使得Enfortumabvedotin可靶向到多种表达的细胞粘附分子Nectin-4的实体瘤。两个实体通过连接体连接，包括马来酰亚胺，以及可被机体酶切割的缬氨酸、瓜氨酸、对氨基苄醇基团，通过肿瘤细胞识别抗体后内化释放MMAE。Scheme0.EnfortumabVedotin的合成路线EnfortumabVedotin的合成是通过缓冲溶液及TCEP处理将单抗的巯基暴露，然后通过与4.4倍当量的交联剂反应荷载MMAE，过量的巯基通过氧化处理，过量的交联剂5则用N-乙酰半胱氨酸淬灭。1、Entrectinib（恩曲替尼），为具有中枢神经系统活性、可以口服的新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的Trk抑制剂，此外还可以抑制ROS1和ALK活性。Entrectinib首次于日本获批，用于治疗神经营养蛋白受体酪氨酸激酶（NTRK）融合阳性、晚期或复发性实体肿瘤的成人和少儿患者，并获得了FDA加速批准用于治疗成人ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌。Scheme1.Entrectinib的合成路线Nerviano公司公布的合成方法如下：首先原料53与N-甲基哌嗪在室温反应以较高收率得到取代产物，再经Pd/C催化还原硝基得到55，再与56经还原胺化反应得到57，随后依次在三氟乙酸酐、三氟乙酸条件下反应生成三氟乙酰胺、水解叔丁酯并形成三氟乙酸盐58；最后用草酰氯处理58，生成对应酰氯在低温下与59反应生成酰胺，在碱性条件下脱去三氟乙酰基，重结晶得到Entrectinib。、Erdafitinib（厄达替尼），为AstexPharmaceuticals和Janssen公司共同研发（代号JNJ-）的FGFR激酶抑制剂。经FDA批准用于治疗特异性FGFR和FGFR3基因突变的转移性泌尿性上皮癌（主要是局部晚期或转移性膀胱癌）。作用机制上Erdafitinib结合并抑制FGFR1?4亚型的激酶活性，抑制磷酸化与细胞信号传导。此外Erdafitinib还可与Fms样酪氨酸激酶4(FLT4)、酪氨酸蛋白激酶c-KIT以及血管内皮生长因子受体（VEGFR-）结合。Scheme.Erdafitinib的合成路线Erdafitinib克级的合成路线如下：原料将6-溴喹喔啉的3位氯代，再与吡唑硼酸酯6通过Suzuki反应生成中间体63，然后与苯胺64经Buchwald?Hartwig反应[5]生成65，对仲胺基进行烷基化取代，并用TABF脱去TBS保护，再用MsCl活化羟基，得到中间体68，最后与异丙胺发生取代，并在乙醚、乙腈中重结晶得到Erdafitinib。3、Fedratinib（菲卓替尼），为JAK抑制剂，受FDA批准用于治疗成人中度-级或高危原发性或继发性骨髓纤维化。Fedratinib为ATP类似物，可同时结合ATP位点以及靶激酶底物位点，Fedratinib对Janus家族无选择性，并可能具有一定的脱靶毒性。Fedratinib之前曾获得治疗继发性和原发性骨髓纤维化的孤儿药认定，并被授予优先审查资格，但也因抑制神经元硫胺素（VB1）的摄取而收到FDA的黑框警告。此前Ruxolitinib是唯一被批准用于治疗骨髓纤维化的药物，但Ruxolitinib对不耐受患者或治疗无效的患者的预后较差，Fedratinib的上市也为骨髓纤维化患者提供了另一种治疗方案。Scheme3.Fedratinib的合成路线专利披露的合成方法如下：中间体73可通过Pd催化卤代苯和胺基嘧啶偶联合成得到，也可通过苯胺和氯代嘧啶合成得到；而中间体74则是通过对硝基苯酚与取代的吡咯烷取代并将硝基还原为氨基得到。最后在碱性条件下73与74反应，并用酸处理得到Fedratinib的双盐酸水合物。4、FlumatinibMesylate（甲磺酸氟马替尼），为江苏豪森（原文可能有纰漏，应为江苏豪森）研发（代号HHGV-）的第二代选择性酪氨酸激酶BCR-ABL1抑制剂，经NMPA批准用于治疗费城染色体阳性的慢性髓细胞性白血病慢性期(CML-CP)成年患者。Flumatinib在结构上与Imatinib（伊马替尼）相似，并且临床III期评价显示两者具有类似的安全性，在机制上Flumatinib通过抑制BCR-ABL1活性，从而抑制费城染色体阳性的CML和部分急性淋巴细胞性白血病患者的瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。Scheme4.FlumatinibMesylate的合成路线豪森公布的专利披露了合成路线：首先83经NBS溴代，然后在偶氮二异丁腈（AIBN）引发下，与N-甲基哌嗪偶联，并在钯试剂条件下将氰基转化为酰胺，两步以较高的收率得到中间体8；其次磺酰嘧啶结构78与氨基吡啶结构79在碱性条件下发生取代，生成中间体80，然后通过类似Sandmeyer反应[1]，即在高温下，通过三（对氯苯基）膦与苯基膦酰二氯反应将硝基转换成对应的氯代物中间体81；最后81与8在叔丁基对苯二酚（TBHQ）、碱性条件下，经CuI催化偶联，并与甲磺酸成盐得到FlumatinibMesylate。5、Pexidartinib（培西达替尼），为Plexikon发现并由DaiichiSankyo开发（代号PLX）的可口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，经FDA批准用于治疗对手术治疗无效、并伴有严重发病率或功能受限的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCTs）成人患者。Pexidartinib选择性抑制滑膜中异常细胞生长驱动因子-集落刺激因子1受体（CSF-1R），并对c-KIT及FLT3-ITD突变也具有一定的抑制活性。Pexidartinib为全球首个治疗罕见关节肿瘤的靶向药物，被FDA授予治疗TGCT的突破性药物资格、孤儿药资格。Scheme5.Pexidartinib的合成路线一个步骤相对较短的公斤级Pexidartinib原料药的制备路线如下：在四丁基氢硫酸条件下，氮杂吲哚85对吡啶醛84进行亲核进攻生成中间体86，随后在三乙基硅烷条件下将羟基还原为亚甲基，并在酸性条件下脱去Boc保护得到87，最后通过与88还原胺化反应引入三氟甲基吡啶，并在酸性条件下处理得到相应的盐酸盐。6、PolatuzumabVedotin（波妥珠单抗），与EnfortumabVedotin类似，也为ADC药物，其由MMAE与抗CD79b单抗通过马来酰亚胺连接组成，与EnfortumabVedotin一样，连接体还包括可被机体酶切割的缬氨酸、瓜氨酸、对氨基苄醇基团，抗体被肿瘤细胞识别后释放MMAE（DAR=3.7）。FDA批准其与bendamustine（苯达莫司汀）和rituximab（利妥昔单抗）联合使用治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。Scheme6.PolatuzumabVedotin的合成路线PolatuzumabVedotin的合成也与EnfortumabVedotin极为类似（Scheme0），仅部分试剂略有不同：通过缓冲溶液及DTT处理将单抗CD79b的巯基还原，暴露约8个游离的巯基，然后通过与4倍当量的交联剂反应荷载MMAE，未反应的巯基通过氧化处理，交联剂5用半胱氨酸淬灭。7、QuizartinibDihydrochloride（二盐酸奎扎替尼），是由AmbitBiosciences公司发现并被DaiichiSankyo公司收购研发（代号AC0），为可口服的第二代强效FLT3受体酪氨酸激酶抑制剂，并在日本获批用于治疗复发性或难治性FLT3-ITD突变阳性的急性髓细胞白血病（AML）。相比于第一代FLT3抑制剂，Quizartinib具有更好的耐受性、药效学及口服药代动力学性质，在欧美和日本均被授予了治疗AML的孤儿药资格。Scheme7.QuizartinibDihydrochloride的合成路线AmbitBiosciences公司公布的合成路线如下：首先用HBr脱去氨基苯并噻唑上的甲基，然后在碱性条件下与α-溴代酮93关环生成三环结构94，再与氯代吗啉环发生烷基化取代并用雷尼镍催化氢化还原硝基得到97，与酰胺酯结构98进行胺酯交换反应生成游离的Quizartinib，最后与盐酸成盐得到原料药。8、Selinexor（塞利尼索），为Karyopamm公司开发，获得了FDA的孤儿药快速通道资格，被批准可单药给药治疗多发性骨髓瘤及DLBCL。Selinexor选择性抑制核输出蛋白，通过结合并抑制核输出蛋白CRM1/XPO1发挥作用，促使肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，从而重新启动和放大其肿瘤抑制的功能，导致肿瘤细胞的凋亡；Selinexor还抑制活化B细胞的NF-κB通路，并诱导神经生长因子受体（NGFR）的表达；此外在00年还开启了评估Selinexor作为SARS-CoV-治疗药物的II期临床试验。Scheme8.Selinexor的合成路线合成方面，Karyopharm前期披露的专利合成路线为百克数量级：原料3,5-双三氟甲基苯腈与氢硫化钠和氯化镁条件下生成硫代酰胺，再与水合肼反应关环生成三唑结构，然后在三乙烯二胺（DABCO）介导下与碘化物取代生成，在碱性条件下水解后与吡嗪--肼在T3P介导下缩合生成酰肼结构Selinexor。9、TrastuzumabDeruxtecan（德卢曲妥珠单抗），为DaiichiSankyo和AstraZeneca共同研发的ADC药物，获得了FDA的突破性疗法认定及加速获批，用于治疗接受过两种及以上抗HER治疗失败的转移性HER+乳腺癌的患者。TrastuzumabDeruxtecan含有曲妥珠单抗和一种靶向HER的单抗，通过马来酰亚胺连接体与拓扑异构酶I抑制剂Deruxtecan连接，这个连接体包含了可被酶切割的甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（GGFG）肽链。靶细胞识别抗体后释放DXd（依喜替康衍生物），后者与拓扑异构酶I-DNA复合物结合并抑制拓扑异构酶I-DNA复合物抑制DNA复制，促使肿瘤细胞凋亡并使细胞周期阻滞。TrastuzumabDeruxtecan不同于其他ADC药物，其具有较高的DAR（约为8），使得其也可将DXd运载到HER低表达的细胞。Scheme9.TrastuzumabDeruxtecan的合成路线合成方面分为了Exatecan（依喜替康），Deruxtecan（德卢替康），以及TrastuzumabDeruxtecan的合成。（1）对-氟-1-甲基-4-硝基苯的6位进行溴代，并还原硝基，与醋酐缩合共经3步生成乙酰胺结构，再与3-丁烯酸经Heck反应[13]偶联并催化加氢，然后在酸性条件下关环得到，然后在碱性条件下经亚硝酸异戊酯硝化并还原得到，在HCl条件下选择性苯胺脱乙酰基得到，随后与在PPTS（吡啶对甲苯磺酸盐）介导的Friedlaender反应[14]并分子内脱水关环生成喜树碱结构，然后在甲磺酸与醇溶液中脱去乙酰基保护，生成Exatecan及其差向异构体，该差向异构体还可通过胺保护-脱保护-重结晶转换成Exatecan；（）甘氨酸结构30溶解于THF中，并在Pb(OAc)4和乙酸条件下进行氧化脱羧反应，在环戊基甲醚中沉淀得到31，然后在Lewis酸条件下，一锅法裂解乙酰基，然后与乙醇酸苄酯进行二碳同化反应，得到苄酯3，然后碱性条件下脱去Fmoc基团，在PPTS介导下与二肽33偶联，Pd/C催化脱去苄酯，得到羧酸35，然后与在缩合剂EDCI和HOBt条件下介导缩合形成36，最后脱去Fmoc基团，并与马来酰亚胺结构37生成Deruxtecan；（3）最后通过PBS缓冲溶液及TCEP处理单抗，暴露巯基，然后通过与9.倍当量的交联剂反应荷载Deruxtecan，未反应的巯基通过氧化处理，过量Deruxtecan用N-乙酰半胱氨酸淬灭，得到TrastuzumabDeruxtecan。30、Zanubrutinib（泽布替尼），为BeiGene研发的第二代口服BTK共价抑制剂，获得了FDA的突破性疗法认定及优先审批，用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL），该药在00年6月也经NMPA批准在国内上市。相比于第一代的BTK共价抑制剂Ibrutinib（伊布替尼），Zanubrutinib对BTK具有更高的选择性，并减轻了脱靶效应，其作用机制主要为与BTK的保守非催化残基C位点形成共价键强结合从而发挥抑制作用。Scheme30.Zanubrutinib的合成路线合成方面分为两部分：（1）首先哌啶酸转化为Weinreb酰胺，再与甲基格式试剂生成酮结构，最后在℃下与DMF-DMA反应生成中间体；（）另以取代苯甲酸为原料，与丙二腈反应生成乙烯基二腈结构，然后在回流的乙腈体系中与原甲酸三甲酯生成醚结构，与水合肼在常温下搅拌关环生成吡唑结构33，再与中间体反应关环生成，随后将嘧啶环氢化并在酸性脱去Boc保护基，得到双盐酸盐，先在碱性条件下游离盐酸盐，然后用MsOH调节pH，并用L-二苯甲酰酒石酸（L-DBTA）处理，使氰基水解并分离出所需的对映体的酒石酸盐，最后与丙烯酰氯经Schotten-Baumann反应[15]得到Zanubrutinib。——小结——本文分为上下两篇，分别对年批准上市的抗感染/抗生素药物、中枢神经系统药物、免疫/炎症药物以及抗肿瘤药物的作用及其规模化合成路线进行了介绍。主要参考文献：FlickAC,LeverettCA,DingHX,etal.SyntheticApproachestotheNewDrugsApprovedduring.JMedChem.01;64(7):-.doi:10./acs.jmedchem.1c.注释：[1]Dieckmann缩合：二元羧酸酯在强碱条件下发生分子内的酯缩合反应，生成分子内环状β-酮酸酯结构。[]Curtius重排反应：羧酸或酰卤在DPPA作用下形成酰基叠氮结构，再重排异氰酸酯并水解生成脱一个碳的胺。[3]Mitsunobu反应：醇羟基在三苯基膦、DEAD作用下被亲核试剂取代，同时羟基碳的构型发生翻转。[4]Weinreb酰胺：酰氯或酸酐在碱性条件下与N，O-二甲基羟胺盐酸盐制备得到，既可与有机锂试剂或格氏试剂反应生成酮，也可以被还原成醛，又可作为羰基等价体。[5]Buchwald?Hartwig反应：卤代芳环在碱性条件下，经钯试剂催化与胺发生交叉偶联反应生成芳胺。[6]Claisen重排：烯丙基醚在加热条件下发生分子内重排，生成γ,δ-不饱和醛(酮)结构。[7]Horner?Wadsworth?Emmons反应：醛或酮在碱性条件下与碳负离子的磷酸酯反应生成烯烃。[8]Finkelstein反应：伯卤代物或醇磺酸酯与金属卤盐通过SN反应得到另一种伯卤代物。[9]插羰偶联反应：卤代芳环在过度金属催化下与CO反应，并与醇或水等试剂发生亲和进攻生成对应的酯或羧酸。[10]Michael加成：主要是负碳离子对α、β-不饱和羰基结构的β-碳原子进行的共轭加成反应。[11]Suzuki反应：芳基硼酸（酯）或烯基硼酸（酯）在弱碱性条件下，经钯试剂催化与卤化物或烯烃发生交叉偶联。[1]Sandmeyer反应：重氮基团在亚铜盐的催化下被卤素或氰基所取代的反应。文中反应未生成重氮结构，但最终也生成芳基卤化物，类似于Sandmeyer反应。[13]Heck反应：卤代物与不饱和烃在碱性条件下，经钯试剂催化生成反式产物的偶联反应。[14]Friedlaender反应：邻胺基醛或酮与另一分子有α-亚甲基的酮反应得到喹啉的反应。反应中胺酮脱水缩合，得到的中间体经过酸或碱催化环脱水得到喹啉结构。[15]Schotten-Baumann反应：在碱性条件下，酰卤（酸酐）与醇或胺类化合物缩合形成相应酯及酰胺产物的过程。此反应条件一般为水相-有机相溶剂体系，弱碱中和反应产生的酸。