PREFACE前言
Nectin-4属于Ig超家族蛋白的Nectin家族，是一种Ⅰ型膜蛋白。Nectin-4在乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌和胰腺癌等组织中都具有特异性的高表达，与肿瘤的发生和转移具有密切的关系。Nectin-4可通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。
与HER2、EGFR、Trop2等热门靶点相比，目前针对Nectin-4靶点布局的产品较少，且全球只有一款ADC产品Padcev上市，未来开发潜力较大。国内方面，迈威生物的Nectin-4ADC药物研发进度靠前。
01赛道首个：Padcev
Padcev（EnfortumabVedot），由Seagen和安斯泰来联合开发，ADC链接子技术来自Seagen，靶点鉴定工作由安斯泰来完成。
图片来源：Padcev
Seagen是ADC领域的领军生物技术公司，肿瘤管线丰富，专利布局全面。目前，Seagen有4款已上市的产品，其中3款为ADC，而Padcev是公司第2款上市的ADC产品。
7月28日，Seagen发布H1财报，上半年总收入9.24亿美元，同比增长22%。其中，产品净销售收入8.15亿美元，同比增长25%。Q2产品净销售额创历史新高，达4.32亿美元，同比增长24%。
具体来看，Padcev增势最强劲，净销售额2.23亿美元，同比增长47%。
SeagenH1销售额（图片来源：Seagen）
Padcev的销售增长得益于获批适应症的扩大和海外市场的持续渗透：
年12月，Padcev通过加速审批获FDA批准上市，适应证为既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂或含铂类化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者；
年12月，Padcev获国内获批临床，适应证为晚期或转移性尿路上皮癌患者；
年7月，Padcev获得了FDA完全批准，同时，Padcev还扩展了适应症标签，用于曾接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗且不符合顺铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者；
年4月，Padcev获欧盟批准，用以曾接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗且不符合顺铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。除了欧洲，Padcev目前在日本也获得了上市；
年7月，Padcev与K药的联用方案在一项一线治疗局部无法切除晚期或转移性尿路上皮癌患者的Ib/II期临床研究中达主要终点。此外，Padcev也正开展20多项临床研究，其中包括7项III期临床试验，绝大多数是针对泌尿系统癌症。
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更重要的是，其全部潜力尚未实现。在NatureReviewsDrugDiscovery期刊上发表的分析文章中预测，到年Padcev销售额有望达到35亿美元，成为一款重磅级ADC产品。
图片来源：NatureReviewsDrugDiscovery
从Padcev的结构来看，它由Nectin-4靶向人IgG1单克隆抗体Enfortumab与细胞毒制剂MMAE，通过二肽连接子偶联而成。Enfortumab为全人源抗体，采用Abgenix（年被安进收购）的Xenomouse转基因小鼠。
其作用机制在于，与表达Nectin-4的肿瘤细胞结合后，ADC内吞入肿瘤细胞，释放MMAE，导致细胞停止繁殖和程序性细胞死亡。
Enfortumabvedotin的作用机理（图片来源：Seagen）
02国内先锋：迈威生物9MW迈威生物9MW是国产首个靶向Nectin-4ADC创新药。9MW采用与上海药物研究所合作开发的ADC偶联技术，通过迈威生物具有自主知识产权的桥连定点偶联技术连接子及优化的偶联工艺，实现定点修饰。
迈威生物创新的自动化高通量杂交瘤抗体新分子发现平台（图片来源：迈威生物）
9MW具有组分均一、纯度较高、便于产业化的优点，在亲和力、内吞性质、初步的体内及体外药效活性、药物代谢性质、初步安全性等方面均显示其具有良好的成药性。
临床前药理毒理结果显示，9MW在多种动物肿瘤模型中均具有良好的抑瘤效果，在食蟹猴、小鼠体内的安全性显示具有更好的治疗窗口。
9MW于年10月获CDE批准IND，可针对包括尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌等多个实体瘤开展临床研究。医院开展I/II期临床研究。
年8月1日，9MW还获得了美国FDA批准临床，用于治疗实体瘤。
03“诺奖”Nectin-4：BicycleTherapeutics国外公司中，BicycleTherapeutics基于双环肽技术的BT、BT也进入了临床阶段，目前都处于I/II期临床试验，同样主要用于实体瘤治疗；未来公司还计划对BT、BT与nivolumab的联用方案进行评估。
双环肽技术是基于诺贝尔化学奖获得者GregWinter爵士和ChristianHeinis教授的开创性工作，他们在年成立了BicycleTherapeutics公司，开发基于双环肽技术的创新药物，头顶光环的双环肽技术也曾吸引了众多知名投资机构以及MNC公司的青睐。
BT是一款非ADC的Nectin-4药物，由3个双环肽偶联而成。一个双环肽可以与Nectin-4结合，另外两个双环肽与CD结合，可以同时靶向于Nectin-4和CD。肽类的分子量较小，能避免常见的肝脏和胃肠道毒性。
BT结构示意图（来源：Bicycle公司）
在临床前研究中，BT可以显著改变肿瘤微环境，激发免疫细胞的浸润，消除动物体内表达Nectin-4的肿瘤。
BT显著缩小动物体内肿瘤（来源：Bicycle公司）
BicycleTherapeutics在Nectin-4靶点上布局的另一款药物BT，是一款第二代双环肽偶联毒素药（BicycleToxinConjugates，BTCs）。
BTCs与ADC非常类似，不同的是靶向靶标的分子由单克隆抗体变为双环肽。与ADC相比，BTCs药物具有强力的肿瘤穿透性、免疫原性较低以及更低的生产成本等优势。
BT结构示意图（来源：Bicycle公司）
今年4月，AACR年会上公布的临床数据显示，高剂量组尿路上皮癌患者队列的经确证总缓解率达到50%（4/8)，8例可评估患者中，1例完全缓解，3例部分缓解，其余2例疾病稳定。
BT的初步疗效和安全性积极，但仍有待更多数据的证实。不过从市场反应来看，资本似乎等不到新数据出炉就开始纷纷出逃，数据公布后两天时间Bicycle股价下跌近50%，可能是因为对比Padcev的优势不明显。
SUMMARY小结Nectin-4是一个经过充分验证的肿瘤学靶点，但其临床潜力有待进一步释放。当前国内ADC赛道靶点高度集中，而Nectin-4虽小众却拥有广阔的市场前景，可能是另辟蹊径、实现差异化布局的明智之选。
参考资料：1.Benefitofnectin-4targetingwithenfortumabvedotinconfirmedDOI:10./s---12.BT;aNectin-4targetingBicycleToxinConjugatefortreatmentofsolidtumorsDOI:10./-.MCT-21-.Nectin-4靶点在肿瘤治疗领域的应用研究进展DOI:10./j.cnki.cfmr..36.
